Деревня народа эмиси затеряна где-то в горах средневековой Японии. Однажды на эту деревню нападает Наго, гигантский вепрь, одержимый ненавистью, превратившей его в демона.

Ради спасения деревни сыну вождя Аситаке приходится убить проклятое животное, но самого его в руку ранит зверь, и вместе с раной ему передаётся проклятие. И теперь, согласно традициям племени, он должен быть изгнан, дабы в изгнании найти путь к исцелению либо погибнуть.

Путешествуя во внешнем мире, Аситака становится свидетелем и невольным участником противостояния людей Железного Города под предводительством Госпожи Эбоси и зверей Древнего Леса, ведомых Духом Леса с богами Моро и Оккотононуси. Сторону леса также занимает и приёмная дочь Моро, человеческая девушка по имени Сан.

Обитатели леса разгневаны поведением людей и не собираются больше сносить надругательств над их домом.

Аситака же обнаруживает, что вместе с проклятием он получил нечеловеческие физическую силу и выносливость. И теперь перед ним встаёт нелёгкий выбор: на чью сторону стать? Людей? Леса? Или, может быть, ему удастся разрешить этот конфликт мирным путём без кровопролития?